Description du projet 

Les maladies neurodégénératives sont multifactorielles mais se caractérisent toutes par la mort régulée de neurones qui en fonction de leur localisation ont des expressions cliniques variables. Longtemps, le dogme d’une mort régulée unique par apoptose a limité la recherche. Parmi les autres formes, la ferroptose a été décrite récemment et se caractérise par une dépendance au fer et une accumulation de lipides peroxydés au niveau de la membrane entrainant sa rupture. Nous avons démontré in vitro et in vivo que les neurones dopaminergiques humains étaient particulièrement sensibles à la ferroptose et que des inhibiteurs spécifiques comme la Ferrostatin-1, la Liproxstatin-1 et des chélateurs de fer sont de puissants agents neuroprotecteurs.

A présent nous travaillons sur les liens avec l’alpha synucléine, le métabolisme lipidique et le métabolisme énergétique mitochondrial tout en développant des biomarqueurs spécifiques et des nouvelles molécules et de larges essais thérapeutiques.

Composition de l'équipe: Jean Christophe Devedjian, David Devos, Caroline Moreau, Anne Sophie Rolland, Pauline Guyon, Charlotte Laloux, Flore Gouel, Kelly Timmerman, Cédrick Lachaud, Aurélie Jonneaux, Maud Petrault, Laura Mahoney-Sanchez, Hind Bouchaoui, Karim Belarbi, Marie Amandine Bonte, Emma Theerens, Florent Auger, Clemence Leboullenger, Renaud Lopes, Nacim Betrouni, Jean Pierre Pruvo, Gregory Kuchcinski, Romain Viard, Véronique Danel Luc Defebvre, Dominique Deplanque, Régis Bordet 

Collaborations lilloises:

UMRS 1172 Vincent Huin (équipe A&T), Patricia Melnyk, Séverine Ravez, Jamal El Bakali (équipe BBC)
ULR4483 - IMPact de l'Environnement Chimique sur la Santé (IMPECS) : Guillaume Garçon
UMR9020 – UMR-S 1277: Philippe Marchetti, Jérome Kluza

Collaborations internationales:

ALBORADA Drug Discovery Institute, University of Cambridge, UK: James Duce
Melbourne Dementia Research Centre, The Florey Institute of Neuroscience & Mental Health, The University of Melbourne, Australia: Ashley Bush, Scott Ayton
University of Munich Helmholtz Zentrum Muenchen Germany: Marcus Conrad
University of Ulm Germany: Markus Otto, Patrick Oeckl, Deniz Yilmazer-Hanke, Volker RascheA&M Della Pergola Chair in Life Sciences, Alexander Silberman Institute of Life Sciences, Hebrew University of Jerusalem, Israel 91904: Ioav Cabantchik
Consortium Européen FAIRPARK-II https://www.fairpark2.eu/

Collaborations industrielles avec contrats:

Chélateurs de fer : Apopharma/Chiesi, Alterity, Abfero
Antiferroptotiques : PTC Therapeutics

 

Labels/ financements:

• 3 PHRC-Nationaux dont FAIR-ALS-II Conservative Iron Chelation by Deferiprone as a Disease-modifying Strategy for Amyotrophic Lateral Sclerosis using a multicentre, Parallel-group, Placebo-controlled, Randomized Clinical Trial on 240 patients Protocol ID: 2017-003763-35; ClinicalTrials.gov: NCT03293069.
• Associations de patients (ARSLA, France Parkinson)
• European Commission Horizon 2020, grant agreement N° 633190 Conservative iron chelation as a disease-modifying strategy in Parkinson’s disease: a multicentre, parallel-group, placebo-controlled, randomized clinical trial of deferiprone (FAIR-PARK-II); Protocol ID: 2015_22; Clinical trial: NCT02655315
• European funds for preclinical research of excellence on neurodegenerative diseases: Network of Centres of Excellence in Neurodegeneration (CoEN) 2017-2018: Pathfinder III: Is prion like propagation of alpha synuclein aggregation associated with a ferroptotic cell death; PRION-IRON
• European Commission Horizon 2020 Eurostar for preclinical research: PD-IRONSYN, Novel Parkinson's Disease therapy targeting iron-related cell death and alpha synuclein aggregation

 

Faits marquants

3 subventions de la Commission européenne (H2020) dont 2 précliniques et 1 clinique

• Centres d'excellence en neurodégénération : Propagation prion like d’∝-synucléine et ferroptose
• Eurostar : Nouvelle thérapie ciblant la ferroptose et l'agrégation d’∝-synucléine
• Essai clinique : Neuroprotection par chélation conservatrice du fer dans le parkinson : essai clinique randomisé, multicentrique à groupes parallèles, deferiprone versus placebo https://www.fairpark2.eu/

Nouveaux biomarqueurs et nouveaux traitements : La surcharge en fer et la peroxydation lipidique massive offrent des nouveaux biomarqueurs par imagerie et par biologie qui permettent de mieux définir les populations ayant un processus ferroptotique et de suivre l’efficacité thérapeutique pour faciliter le développement de nouveaux chélateurs (Abfero, Alterity) ou encore la deferiprone dans la SLA (étude FAIRALS).

Drug discovery : L’enrichissement en acide gras polyinsaturés sensibilise la ferroptose. L'inhibition d’enzymes impliquées dans le métabolisme lipidique (ACSL4 et LOX15) empêche la peroxydation des lipides et la mort cellulaire. La variation des niveaux d’∝-synucléine module la sensibilité à la ferroptose mais pas aux autres formes de mort cellulaire offrant de nouvelles cibles thérapeutiques (inhibiteurs de LOX15, PTC Therapeutics) et de nouvelle molécule (co-développement Lille et Cambridge).

 

Publications

Ferroptosis, a newly characterized form of cell death in Parkinson's disease that is regulated by PKC. Do Van B, Gouel F, Jonneaux A, Timmerman K, Gelé P, Pétrault M, Bastide M, Laloux C, Moreau C, Bordet R, Devos D, Devedjian JC. Neurobiol Dis. 2016 doi: 10.1016/j.nbd.2016.05.011.

Ferroptosis and its potential role in the physiopathology of Parkinson's Disease. Mahoney-Sanchez L, Bouchaoui H, Ayton S, Devos D, Duce JA, Devedjian JC. Prog Neurobiol. 2021 doi: 10.1016/j.pneurobio.2020.101890.

Iron as a therapeutic target for Parkinson's disease. Moreau C, Duce JA, Rascol O, Devedjian JC, Berg D, Dexter D, Cabantchik ZI, Bush AI, Devos D. Mov Disord. 2018 doi: 10.1002/mds.27275.